自Shneider等于1992年成功地纯化出牛肾上腺的LDL-R基因，Yamamoto等1984年成功地分离和克隆出5.3kb受体基因的全cDNA，并制成探针后，FH患者LDL-R基因突变在NDA分子水平上的研究有了新进展。

　　LDL-R基因位于人类第19号染色体p13.1～13.3,长45kb，由18个外显子和17个内显子组成(见图20-3)，编码860个氨基酸的受体前体蛋白，分子量为120000，此前体蛋白在由内质网向高尔基体转运的过程中切去21个氨基酸残基组成的信号肽，加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链，成为分子量为160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根据结构与功能的关系分成5个功能区，见第六章。

　　图20 -3 LDL-R基因结构示意图

　　图中细线为内含子，宽线为外显子

　　在LDL-R外显子与其功能结构区也有密切的对应关系，如表20-1所示。17个内含子分别在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位点处插断外显子的序列。

　　表20-1 LDL-R外显子与功能结构区的对应关系

　　外　显　子长　度(bp)编码LDL-R结构区

　　1145～160mRNA5'端非翻译区、信号肽

　　21231区重复1

　　31231区重复2

　　43811区重复3、4、5

　　51231区重复6

　　61231区重复7

　　71202区重复A

　　81262区重复B

　　91722区重复B、C间区

　　102282区重复B、C间区

　　111192区重复B、C间区

　　121402区重复B、C间区

　　131422区重复B、C间区

　　141532区重复C

　　151713区

　　16783区，4区9个氨基酸残基

　　171534区13个、5区39个氨基酸残基

　　1825355区11个氨基酸残基，mRNA5'端非翻译区

　　在对FH病人LDL-R基因的分析中，已发现了几十种不同的基因突变，按照突变对LDL-R结构与功能的影响，将LDL-R基因突变分成四型，如表20-2所示。

　　表20-2 LDL-R基因突变类类型

　　类　型LDL-R功能异常

　　Ⅰ型不产生可测定的LDL-R，细胞膜上无LDL-R存在

　　Ⅱ型基因产物在细胞内有成熟和运输障碍，膜上LDL-R明显减少

　　Ⅲ型基因产物可到达细胞表面，但不与配体结合

　　Ⅳ型基因产物可到达细胞表面且与配体结合，但不能全部转入有被小窝

　　从DNA分子水平上看，LDL-R突变包括缺失、插入、无义突变和错义突变，影响受体的5个功能区，目前至少已发现180种LDL-R基因突变型，其中以5’端>10kb片段突变最为常见。LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响见表20-3、表20-4、表20-5。

　　表20-3 LDL-R 的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(缺失)

　　患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型

　　FH381外显子13～155kb无LDL-R合成Ⅰ

　　FH49启动子-外显子1>10kb无LDL-R合成Ⅰ

　　FH26启动子-外显子1>6kb无LDL-R合成Ⅰ

　　FHTD外显子13～144kb无LDL-R合成Ⅰ

　　FHTT外显子26bp1区重复1Asp26、Gly27缺失Ⅱ

　　FH563外显子43bp1区重复5Gly187缺失Ⅱ

　　FH626外显子50.38kb1区重复6缺失Ⅲ

　　FHYF外显子7～1412kb2区大部分缺失Ⅲ

　　FH359外显子7～84kb2区重复A、B缺失Ⅲ

　　FH781外显子16～187.8Kb4、5区缺失Ⅳ

　　FH274外显子16～185.5Kb4、5区缺失Ⅳ

　　FHHelsjnkl外显子16～189.5Kb4、5区缺失Ⅳ

　　FH5272外显子2～35Kb1区重复1、2缺失Ⅲ

　　FHOF外显子15～165.5Kb3区，4区9个氨基酸残基缺失-

　　FHST外显子16～174Kb3区部分、4区、5区部分氨基酸残基缺失-

　　FHL171外显子160.4Kb3区部分，4区部分氨基酸残基缺失-

　　FHkanazawa外显子2～412Kb1区重复2～5缺失-

　　FHokayama外显子7～1413Kb2区缺失-

　　表20-4 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(错义突变)

　　患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型

　　FHMM外显子14GGC→GAC2区重复C内Pro664→LeuⅡ

　　FH47外显子14TGT→TAT2区重复C内Cys646→LeuⅡ

　　FH787外显子4CTC→CTT1区重复5内Glu207→LysⅡ

　　FH848外显子4TCG→TTG1区重复4内Ser156→LeuⅡ

　　FH12外显子4GTC→CTC1区重复5内Asp206→GluⅡ

　　FH724外显子9CAC→CAT2区内Val408→MetⅡ

　　FH429外显子11GGC→GTC2区内Gly554→ValⅡ

　　FH840外显子4C→G1区重复5内Asp206→GluⅡ

　　FH883外显子3TGG→GGG1区重复2内Trp66→GlyⅢ

　　FH380外显子17TAT→TGT5区内Tyr807→CysⅣ

　　表20-5 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(无义突变、插入)

　　患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型

　　FH264外显子14TGC→TGA2区重复内Cys660→终止密码Ⅱ

　　FH683外显子17TGG→TGA5区内Trp792→终止密码Ⅳ

　　FH295外显子8～914kb插入LDL-R增大4000DⅢ

　　FHL257外显子9～104.4kb插入移码、插入片段内出现终止密码-

　　FH763外显子17AGAA插入5区内移码→终止密码804Ⅳ